Las respuestas inmunes en la piel en la vejez 1n2 1

Las respuestas inmunes en la piel en la vejez. Abstract Un marcado aumento en la susceptibilidad a las infecciones cutáneas y enfermedades malignas se ha observado en los seres humanos de más edad que indican que la inmunidad cutánea se vuelve defectuosa con la edad. En esta revisión nos centraremos en los acontecimientos recientes en la comprensión de los cambios relacionados con la edad en la función inmune de la piel con un énfasis particular en cómo las alteraciones en la interacción entre las células implicadas en la inmunidad innata y adaptativa conduce a una disminución cutánea de células T specíficas de antígeno.

Piel e inmunidad La piel forma la inte ambiente y su funció rinti organismo por ser nocivas exógenas y PACE orlá o con el medio arrera. Protege el ud de sustancias interna mediante la prevención de la pérdida excesiva de agua y calor. Además, existe un sistema inmune altamente especializado que consiste de leucocltos que son residentes, reclutados o re-circulantes dentro del tejido.

Estas células se distribuyen en las capas epidérmicas y dérmicas de la piel y participa en ambas respuestas inmunitarias adaptativas e innatas. Ellos también son responsables de istinguir lo propio, es de fundamental importancia ya que la piel entre en contacto diario con sustancias exógenas. Cerrar el mecanismo de interconexión entre las vías innatas y adaptativos de la inmunidad juega un papel importa Swipe to View nexr page importante en la iniciación y la amplificación de las respuestas inmunes en este tejido.

Sin embargo, hay una disminución en la funcion inmune cutánea en los seres humanos de más edad que conduce a un aumento de bacterias (tales como Streptococcus y Staphylococcus) y las infecciones fúngicas (a menudo candidaiasis) contribuye al aumento de las neoplasias malignas utáneas. Esto indica que la inmunidad cutánea defectuosa se desarrolla durante el envejecimiento. La investigación de respuestas de células T específicas de antígeno en la piel Un particularmente útil sistema experimental es la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), donde antígenos de recuerdo se inyectan por vía Intradérmica.

Este es un modelo clásico de una célula T de memoria específica de respuesta de los individuo que no han sido expuestos al antígeno. El nivel de las reacciones de DTH en los seres humanos se determina por el diámetro de induración cutánea y el grado de eritema en el sitio e la inyección del antígeno a las 48 h después de la inyección del antígeno o en ratones por la cantidad de hinchazón a las 24 h.

Hay algunas diferencias en la cinética y la naturaleza de la respuesta en ratones y seres humanos, posiblemente debido al dlferente lugar de la inyección del antígeno, sin embargo, en términos generales, los infiltrados celulares son similares en ambas especies. Si bien existen otros modelos experimentales para el estudio de la inmunidad cutánea en ratones, en los seres humanos, la respuesta DTH proporciona un modelo éticamente aceptable para estudiar la cinética y la regula DTH proporciona un modelo éticamente aceptable para estudiar la cinética y la regulación de una respuesta de células T de memoria In vivo.

Desde un punto de vista histológco, la exposición al antígeno y el trauma a la piel inducir señales de peligro no específicos para reclutar y activar células del sistema inmune innato y en puntos de tiempo muy tempranos (4-6 h) la mayoría de la infiltración de células son neutrófilos. Esta infiltración celular es dependiente de la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como IFN-g y TNFa que estimulan la expresión de moléculas de adhesión en el ndotelio y el aumento de la permeabilidad del vaso sangu(neo local.

E-selectina se induce en el endotelio capilar en 1-2 horas después de la inyección y luego de 12 h moléculas de adheslón se expresan también ICAM-I y VCAM-I . Estas moléculas interactúan con LFA-I y VLA-4 en los monocitos y linfocitos permitiendo la acumulación de estas células en la dermis. En paralelo con la activación endotelial y acondicionado en el sitio de la exposición al antígeno, las células presentadoras de ant[geno de la piel transportan el antígeno a los ganglios linfáticos donde los presentan y activan las células T de memoria que posteriormente migran a través de la sangre al sitio de la inflamación en la piel.

La infiltración de células T durante una respuesta DTH es bifásica, ya que comprende una infiltración temprana no específica de estas células que aparecen alrededor de los vasos sanguíneos dérmicos aproximadamente 12 h después de la estimulación y un pico posterior de la acumulación de antígeno espec aproximadamente 12 h después de la estimulación y un pico posterior de la acumulación de antígeno específico de células T que pueden deberse en parte a la proliferación de estas células en la piel.

El Número máximo de los macrófagos están presentes las 24 h, pero a las 48 h de la mayoría de las células infiltrantes son T las células. Recientemente los estudios de infección cutánea con el virus HSV-I han sugerido que las células HSV-específica que han migrado al sitio de la exposición Ag, permanecen residentes en la piel después de Ag-aclaramiento.

Estas células residentes de la piel de larga vida proporcionan una respuesta rápida a la posterior re-exposlcón al mismo patógeno, presentada por el residente de tejido DC y podrían contribuir a los pasos iniciales de activación y de la iniciación de la cascada inflamatoria. Seres humanos y ratones de edad avanzada se han demostrado tener respuestas de DTH defectuosas. A primera vista esto parece sugerir que refleja el desarrollo de la memoria inmunológica defectuosa al antígeno durante el envejecimiento.

Sin embargo, como se discutirá más adelante, la manifestación disminución de la inmunidad cutánea específica de antígeno es real- mente debido a la coordinaclón alterada entre respuestas innatas y adquiridas del sistema inmune cutánea en sujetos de mayor edad. Con el fin de apreciar plenamente las implicaciones de esto, primero es necesario tener en cuenta los datos disponibles sobre os defectos de poblaciones de leucocitos individuales que se acumulan durante el envejecimiento.

Receptores y el envejecimiento de tipo Toll 40F individuales que se acumulan durante el envejecimiento. La activación endotelial y acondicionamiento de la piel al medio ambiente en el lugar de reto antigénico, permite el reclutamiento de leucocitos de la sangre, se considera que es debido a la secreción de citocinas proinflamatorias por las células del sistema inmune innato que son a su vez activado por señales de peligro.

Toll receptores (TLR) son una de las RCE más importantes de las eñales de peligro, que resultan de la presencia de antígeno y el trauma a la piel. TLRs se expresan por diferentes células del sistema inmune innato incluyendo monocitos, macrófagos (MF), células dendríticas (DC) y las células de Langerhans (LC), así como los queratinocltos. La evidencia en humanos y ratones sugieren que la expresión de TLR o TLR inducida por la producción de mediadores inflamatorios por las células del sistema inmune innato se reduce durante el envejecimiento.

Además, un reciente estudio demostró la disminución de la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNF-a, 11-6 e 11-12 de los países n desarrollo en los individuos viejos que circulan estimulados con diferentes ligandos de TLR. Es posible, pues, que una de las razones para la inmunidad cutánea defectuoso durante envejecimiento puede estar relacionado con acondicionamiento defectuoso del entorno de la piel por las células innatas resultantes de defectuosa Señalizacion TLR.

APC piel y el envejecimiento Los principales componentes del sistema inmune innato en la piel, las células de Langerhans, células s OF componentes del sistema inmune innato en la piel, las células de Langerhans, células dendríticas dérmicas y macrófagos residentes. Estas células presentadoras de antígeno producen medladores inflamatonos en respuesta a la señalización de TLR, antígeno presente y proporcionan co-estimulación del a las células T, tanto en la piel y en el nodo linfático de drenaje.

Una serie de estudios recientes han cubierto en detalle los cambios en las células inmunes innatas que se producen con el envejecimiento. En general, el número y el fenotipo de las DC cutáneas son comparables en sujetos jóvenes y mayores durante el envejecimiento, sin embargo la migración, la fagocitosis y la capacidad de estimular las células T finales puede dismlnuir. Un estudio utilizando un modelo de melanoma de ratón por Grolleau-Julius et al. ncontró que edad DC han deteriorado capacidad de migrar desde la periferia hacia el CN a pesar de expresar niveles equivalentes de CCR7 como células jóvenes. Sin embargo, incluso cuando se corrigió la migración defectuosa estos envejecido DC fueron menos eficientes en la inducción de inmunidad anti-tumor sugiriendo un defecto funcional adicional que se correlacionaba con una reducción de la expresión DC-SIGN selectiva. De forma similar DC humana de las personas de edad avanzada mostraron afectada migración hacia MIP-I b pesar CCR7 xpresión equivalente.

Células dendríticas plasmacitoides (PDC) son un subconjunto de células dendríticas únicas, que está presente en la piel normal en cantidades muy pequeñas. Sin embargo, juegan un papel importante en la infección vira cantidades muy pequeñas. Sin embargo, juegan un papel importante en la Infección viral (por ejemplo VZV) y los trastornos inflamatorios de la piel (tales como psoriasis, lupus eritematoso y liquen plano). PDC también se han descrito en los tumores de piel (melanoma, BCC, SCC, CTCL).

Lesión de la piel (por las rayas cinta o por tratamiento químico) también resulta en el reclutamiento ápido de PDC y en la secreción rápida y transitoria de interferón de tipo I que promueve la cicatrización de la herida. En contraste con los DC clásicos, no hay evidencia clara de que la secreción de citoquinas PDC se reduce con la edad. También observaron que circulación de PDC y IFN-a la producción disminuyó en los sujetos de más edad.

La evidencia de que las personas mayores a menudo tienen problemas con la reactivación del VZV, apoya la posibilidad de que el deterioro de la función de PDC en la piel, sea a través de la disminución de la migración, la activación o la secreción de citoquinas. Una serie de funciones de los macrófagos disminuye con el envejecimiento, incluyendo la expresión disminuida TLR ( reduccion de citoquina en respuesta a la estimulación TLR), reducción de la capacidad fagoc(tica y una disminución en la secreción de citocinas quimio y citoquinas.

En el modelo DTH, hay una disminución de capacidad de los macrófagos en la piel antígeno-desafió de los seres humanos de edad avanzada para secretar citoquinas inflamatorias tales como TNF. Durante el envejecimiento, pero no está claro cómo esto puede conducir a la susceptibilidad de los seres humanos a infecciones de la piel o sto puede conducir a la susceptibilidad de los seres humanos a infecciones de la piel o malignidad. Células T cutáneas durante el envejecimiento La piel humana normal, sana contiene grandes números de células de antígeno T CD4 + y CD8 4.

De acuerdo con algunos cálculos hay aproximadamente 20 mil millones de células T cutáneas residente en la piel humana sana, casi el doble del número de presentes en la circulación. Schierli sugirió que la mayor[a de las células T humanas en la piel sana expresar CCR8 y actuar como células de vigilancia inmune, que reconocen péptido- MHC complejos en APC epidérmica y desencadenar un programa de defensa inmune que implica monocitos, granulocitos, células T inflamatonas y anticuerpos. En este esquema las células T activadas y la vigilancia inmune juegan un papel dual.

A través de la secreción de TNF-a e IFN-g después de un antígeno, inician cascadas inflamatorias que conducen a la contratación de otros leucocitos. En segundo lugar, estas células pueden migrar a la LN de drenaje donde pueden proliferar a sí mismos o acelerar la activación de otras células Ty g respuestas específicas de ant[geno. Es posible que una de las razones de alteraciones de la nmunidad cutánea en los ancianos pueda ser debido a cambios en las células T residentes de la piel.

La estimulación antigénica repetida durante toda la vida puede comprender células T específicas de antígeno de dos maneras. En primer lugar, pueden llegar a ser funcionalmente agotado y perder esencial actividad funcional que es necesario para la protección inmune. El agotamiento funcional es una m esencial actividad funcional que es necesario para la protección inmune. El agotamiento funcional es una manera de limitar la magnitud de las respuestas de células T efectoras y, a menudo stá asociada con el aumento de la expresión de receptores inhibidores de las superficies.

Aunque esto puede proteger contra respuestas autoinmunes, también puede comprometer la inmunidad eficaz contra agentes infecciosos y tumores. En segundo lugar, la estimulación repetida de las células T puede conducir a una pérdida de la capacidad replicativa de algunas poblaciones de células T específicas de antígeno como resultado de la erosión de los telómeros y o daños en la replicación del ADN (un proceso conocido como senescencia replicativa).

Curiosamente, la erosión de los telómeros acelerada se ha bservado durante la respuesta inmune en la piel, debido a la inhibición de la enzima telomerasa, por interferón de tipo l. No está claro en la actualidad si las células residentes de la piel T, o los que son reclutados, pueden verse comprometidas por cualquiera de las de agotamiento o la senescencia en los seres humanos de edad avanzada. Las células T reguladoras se acumulan en la piel durante el envejecimiento Las células T reguladoras juegan un papel crucial en la regulación de la magnitud de una respuesta inmune.

Nosotros y otros han demostrado que el 5-10% de las células T residentes en umano normal piel expresan Foxp3 y tienen otras características de células T reguladoras. Éstas células reguladoras también proliferan en la piel durante el curso de una respuesta DTH. Un estudio rec también proliferan en la piel durante el curso de una respuesta DTH. Un estudio reciente ha demostrado que células T reguladoras (así como las células T de respuesta) circulan entre la piel y los LN y viceversa, en el estado estacionario y durante una respuesta inmune.

Estas células T reguladoras pueden inhibir directamente tanto las células T y las células presentadoras de antígeno (APC) tales como élulas dendríticas y macrófagos. Utilizando un modelo de ratón de melanoma, Richards. demostró que Tregs puede suprimir las primeras etapas de la respuesta inflamatoria después del antigeno. Tras el agotamiento de células T reguladoras, hubo un aumento significativo en la infiltración de neutrófilos, secundaria al aumento de las concentraciones de factores quimiotácticos de neutrófilos (CXCLI, CXCL2).

Los ratones de más edad y los seres humanos individuos han aumentado proporción de células T reguladoras en la piel normal. Estas células T reguladoras pueden interferir con la proliferación / unción inicial efectiva de células T espec[ficas de antígeno, o podrían inhibir la activación de la respuesta inmune innata que puede conducir a la disminución de la inmunidad en estos individuos.

El efecto negativo de la acumulación de Treg en la inducción de respuestas inmunes eficaces en la piel está bien documentado en una serie de cánceres. Aumento del número de células T reguladoras se han observado en melanoma primario, metástasis de melanoma y el carcinoma de células basales. Además, en el carcinoma de células escamosas de la piel humana, el 50 por ciento de las células T que están pr 4